【摘要】 糖尿病(diabetes mellitus，DM)是胰島素分泌絕對或相對不足，以高血糖、高血脂為特征的代謝紊亂綜合征。近年來，糖尿病的發病率逐年增高，心血管并發癥已成為糖尿病患者死亡的主要原因。流行病學研究發現，糖尿病患者70%以上死于心血管系統疾病，是非糖尿病人群心血管系統疾病病死率的2～3倍。

　　糖尿病性心臟病(diabetic cardiopathy，DC)是指糖尿病患者在糖、脂肪等代謝紊亂基礎上所繼發的心血管疾病，包括微血管病變、心肌病和心臟自主神經功能紊亂所引起的心律失常及心功能異常。由于越來越多的證據表明慢性內質網應激(endoplasmic reticulum stress，ER stress)與糖尿病性心臟病有關，內質網應激在糖尿病心臟代謝異常中發揮了重要作用。

　　【關鍵詞】 糖尿病心臟代謝; 內質網應激

　　近年來，糖尿病患病群體隨人們生活水平和生活質量的提高而明顯變大。據流行病學統計，死于糖尿病心血管并發癥的人數占多數，心臟重構是其常見心血管并發癥之一。

　　心臟是機體血液循環的動力泵，對能量需求和消耗都比較大，能夠通過多種途徑獲取ATP以完成其機械功能。在心臟所消耗的能量當中，由脂肪酸β氧化途徑獲取的能量占大部分，同時也可以利用葡萄糖和酮體等進行氧化供能。糖尿病時，心臟重構和心功能下降與心肌細胞能量代謝障礙緊密關聯。

　　研究發現，糖尿病環境下，在心臟重構發生前，心肌細胞較早表現為脂肪酸代謝異常，由其所引起的脂質蓄積、慢性炎癥和有害代謝副產物活性氧類(reactive oxygen species，ROS)增加等可能通過引起內質網應激等促進機體心臟重構的發生，因此，為逆轉心臟重構的發生，可考慮通過糾正脂肪酸的異常代謝。

　　1 糖尿病心臟脂肪酸代謝異常

　　在生理情況下，通過脂肪酸的β氧化獲得的能量占心肌細胞總能量的絕大部分[1]，葡萄糖的有氧氧化供能僅占少部分。當機體內環境發生改變時，如代謝底物的濃度、相關激素的水平、氧供應等，心肌細胞可進行一定程度自我調節，如通過提高各種能量物質的代謝率以減少對心肌細胞能量需要的影響，若心肌細胞能量代謝譜發生持久的改變，將進一步加劇心功能的惡化和導致心臟重構的發生。

　　脂肪酸轉位酶(fatty acid translocase，FAT)，又名CD36，是體內脂肪酸分解代謝中比較重要的酶。生理情況下，CD36分布于細胞質與細胞膜上，脂肪酸由細胞外向細胞內進行跨膜轉運主要依賴于胞膜上的CD36[2]。肉毒堿脂酰轉移酶1b(carnitine palmitoyltransferase-1b，CPT-1b)是脂肪酸分解代謝中另一個關鍵酶，線粒體外膜是其關鍵位點，脂肪酸由胞質向線粒體的轉運主要依賴該酶，是脂肪酸β氧化過程中重要的限速酶[3]。

　　糖尿病患者由于存在葡萄糖利用障礙，胞質內的CD36可轉移到細胞膜上，胞膜上的CD36明顯升高，相應的進入胞內的脂肪酸會明顯增多[4-5];有研究發現，當上調CPT-1b的表達水平，能夠促使更多的脂肪酸進入線粒體，參與胞內的脂肪酸β氧化[3，6];此外，脂肪酸的氧化率會隨著細胞對脂肪酸攝取增加而提高[7]。進而，脂肪酸的β氧化將逐漸成為心肌細胞的主要獲能方式。

　　但是，在這一過程中，脂肪酸的攝取遠超過細胞對脂肪酸的利用，進而導致過多的脂質在心肌細胞內堆積，引起心肌細胞脂毒性[8]。心肌細胞能量代謝的改變與心臟重構緊密關聯，因此，通過調節心肌細胞的能量代謝，有可能會逆轉心臟重構和改善心功能。

　　Yang等[9]研究發現，下調肌球蛋白重鏈-過氧化物酶體增殖物激活受體α(peroxisome proliferators-activated receptorα，PPARα)小鼠(一種PPARα在心臟過度表達的轉基因老鼠，已發生心臟重構)的CD36表達，糖尿病所引起的心臟重構會隨著脂肪酸的攝取減少而受到抑制。

　　2 糖尿病心臟脂肪酸代謝異常與內質網應激

　　2.1 糖尿病心臟脂肪酸代謝異常對內質網的影響 內質網是胞內重要細胞器之一，生理條件下，是機體蛋白質合成、加工以及許多脂質合成的場所，對胞內Ca2+水平及內環境的穩態等具有調控作用[10]。

　　在某些病理條件下(如缺血、氧化應激等有害因素)可導致內質網出現功能紊亂，使蛋白質合成以及加工發生異常，進而堆積于內質網腔內，同時伴有Ca2+平衡紊亂，把此過程稱為內質網應激。

　　當有害刺激超過細胞所承受的范圍，細胞將通過C/EBP同源蛋白、胱天蛋白酶12蛋白和C-Jun氨基末端激酶這三條途徑去啟動自身胞凋亡程序[11]。

　　近期研究發現，分子監控蛋白及富含Ca2+的胞內環境等多種因素參與對內質網功能的調節[12]。機體會在某些病理情況下啟動內質網應激以緩解自身功能的紊亂，如缺氧、氧化應激或Ca2+平衡紊亂等，把該過程稱作未折疊蛋白反應(unfolded protein response，UPR)[13]。

　　在糖尿病患者體內，有害代謝副產物ROS會隨著脂肪酸β氧化的增加而增加，進而介導氧化應激反應，引起內質網應激甚至細胞發生凋亡。Frustaci等[14]研究發現，ROS含量在糖尿病心肌病患者的心肌細胞中是明顯增加的。ATP的合成受到ROS引起的氧化應激影響，從而對心肌造成毒性。動物實驗表明，上述改變可通過加用ROS抑制劑進行逆轉[15]。對糖尿病患者來說，心臟重構的發生與內質網應激及細胞凋亡密不可分。

　　2.2 糖尿病心臟脂肪酸代謝異常對胞內Ca2+調控的影響 生理條件下，Ca2+水平高低與心肌細胞的收縮及舒張緊密相關。心肌細胞在收縮時，胞內Ca2+水平是升高的，在舒張時，胞內Ca2+水平是降低的。Ca2+濃度的調控需要離子通道及離子泵協助，如胞內的Ryanodine受體2型通道、Na+-Ca2+交換體、Ca2+泵等。研究發現，這些離子通道和離子泵在Ca2+的濃度調節中發揮了重要作用[16]。在心肌收縮與舒張過程中，Ca2+濃度的改變起到至關重要的作用，若其出現問題，可引起心臟重構和心功能的惡化[17-18]。

　　此外，心肌的點興奮性也受到Ca2+的控制[19]。心肌舒張功能障礙是糖尿病心臟重構的早期表現，可能與心肌細胞脂肪酸代謝增加有關，心肌細胞出現能量代謝障礙，這些離子通道和離子泵可利用的ATP減少，功能受損，胞內存儲過多Ca2+，舒張功能受到影響。再者，胞質內出現過多的脂肪酸堆積，胞膜上Ca2+通道被激活，過多Ca2+由胞外進入細胞內，出現Ca2+超載，加重Ca2+泵的工作負荷，嚴重影響心臟的機械功能。有研究發現，在心力衰竭家兔的心室肌細胞中有大量的脂質堆積，胞內Ca2+泵表達水平、活性受到影響，進一步導致心臟舒縮功能障礙[20]，提示心臟的舒縮功能與脂肪酸代謝異常引起的Ca2+水平是緊密相關的。

　　2.3 糖尿病心臟脂肪酸代謝異常引起內質網應激 與其他組織不同的是，成年心臟中的心肌細胞優先使用脂肪酸來滿足它們的高能量需求，這表明了心臟中脂質代謝的重要性。另一方面，心肌TG的積累往往與心功能受損有關。

　　在有壓力的心臟中觀察到細胞內TG的積累，這被認為是導致心力衰竭的心臟脂毒性的一個標志。值得注意的是，特定的心臟狀況，如壓力過載或缺血，會引起ER應激，可能導致應激介導的脂質積累導致心肌細胞功能障礙。最近的研究支持了這一假設，缺氧/缺血誘導的HL-1心肌細胞和小鼠心臟脂質積累依賴于VLDLR的表達[21]。

　　在VLDLR/小鼠和用抗VLDLR抗體處理的小鼠發現缺血誘導的ER應激和隨后的小鼠心臟凋亡減少[21]。這些結果表明，VLDLR誘導的缺血性心臟脂質積累通過激活內質網應激導致細胞死亡。在另一篇報告中，豬模型中的心肌缺血增加了細胞內膽固醇酯水平，進而激活了UPR(unfolded protein response，UPR)和ER應激，伴有心肌功能障礙。

　　參考文獻

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