摘 要 穿心蓮內酯具有抗菌、抗炎、抗病毒、保肝、降血糖、抗腫瘤、抗老年癡呆等活性，但水溶性差、生物利用度低限制了其藥理作用的發揮。本文概要介紹穿心蓮內酯的理化性質，包括溶解度、油水分配系數和體內外穩定性等，以及其制劑的研究進展，為相關領域研究人員提供參考。

　　關鍵詞 穿心蓮內酯 理化性質 制劑

　　穿心蓮內酯(andrographolide)是爵床科植物穿心蓮的主要活性成分之一，具有清熱解毒、消炎止痛之功效，臨床上主要用于治療細菌性和病毒性上呼吸道感染、痢疾等。現代藥理學研究表明，穿心蓮內酯除具有抗炎作用[1]外，還具有降血糖[2]、抗老年癡呆[3]、抗菌[4]、保肝[5]、抗腫瘤[6-7]、抗病毒[8]等活性。但是，穿心蓮內酯的水溶性差、生物利用度低，臨床應用受到相當的限制。本文概要介紹穿心蓮內酯的理化性質及其制劑的研究進展，為相關領域研究人員提供參考。

　　1 穿心蓮內酯的理化性質

　　1.1 溶解度

　　藥物的體內吸收受其溶解度的影響較大，而影響溶解度的關鍵因素主要包括溫度、溶劑極性和藥物本身的性質等。龍凱花等[9]和陳伶俐等[10]分別考察了穿心蓮內酯在不同溶劑中的溶解度。穿心蓮內酯為脂溶性藥物，在水相中的溶解度非常低。此外，陳伶俐等[10]還測定了穿心蓮內酯在不同pH緩沖液中的溶解度，發現其在pH 1.0 ～ 7.6緩沖液中的溶解度無顯著差異，且均較低，約為47 μg/ml。穿心蓮內酯的溶解度受溫度影響明顯，隨溫度升高而增高，45 ℃時的溶解度約為22 ℃時的2倍。彭偉文等[11]的研究顯示，無論是在有機相還是在水相中，穿心蓮內酯在4 ～ 128 μmol/L摩爾濃度范圍內均可溶解。

　　穿心蓮內酯的水溶性差，致使其體內生物利用度低，臨床應用受到相當的限制。因此，如何提高穿心蓮內酯的溶解度成為相關研究的熱點。從藥劑學角度看，提高藥物溶解度的方法很多，如加用增溶劑、助溶劑或潛溶劑，減小藥物粒徑，制成鹽等。β-環糊精、羥丙基-β-環糊精和磺丁基醚-β-環糊精均對穿心蓮內酯有增溶作用[12-15]。此外，為了改善穿心蓮內酯的水溶性，也可對其結構進行改造，但此可能會影響穿心蓮內酯原有的藥理活性。例如，亞硫酸氫鈉穿心蓮內酯就是利用亞硫酸鈉和亞硫酸氫鈉與穿心蓮內酯結構中由△12和γ-內酯環中的羰基形成的共軛雙鍵發生親核加成反應后生成的有很好水溶性的鹽類藥物，其為蓮必治注射液的活性成分，主要用于治療細菌性的痢疾、肺炎和急性扁桃體炎等，功效與穿心蓮內酯基本相當[16]。

　　1.2 油水分配系數

　　油水分配系數是指化合物在正辛醇(油相)和水中分配系數的比值。一般認為，油水分配系數的對數值較小的化合物的體內吸收較差，其值>1的化合物的體內吸收較好[17]。因此，測定穿心蓮內酯的油水分配系數有助于預測其在體內的吸收、分布、代謝和排泄等藥代動力學性質[18]。穿心蓮內酯的油水分配系數為35.64±0.30，油水分配系數的對數值為1.55±0.004，說明該藥物的脂溶性較高，具有較好的生物膜滲透性[9]。

　　1.3 穩定性

　　原料藥或制劑的穩定性是指其保持物理、化學、生物學和微生物學特性的能力;穩定性研究則是指用來觀察原料藥或制劑的質量特性在各種環境因素(如溫度、濕度、光照度等)影響下隨時間變化的規律的系列試驗，其數據可為藥物制劑的處方、生產工藝、包裝、貯存條件和有效期或復檢期的確定提供支持性信息。

　　1.3.1 加速穩定性研究

　　加速穩定性研究旨在通過加快藥物的化學或物理變化來考察藥物的穩定性，為藥物制劑的處方、包裝、運輸和貯存條件的確定提供必要的信息。Lomlim等[19]考察了晶體和粉末狀穿心蓮內酯在45、60和70 ℃下的穩定性，并研究了其降解規律。結果顯示，穿心蓮內酯晶體在70 ℃、相對濕度75%環境中放置3個月的穩定性良好，而穿心蓮內酯無定形粉末在相同條件下卻會快速發生降解，降解過程符合二級動力學特征，最主要的降解產物為14-脫氧-11， 12-二脫氫穿心蓮內酯。Plubrukarn等[20]的研究也得到了相似的結果。他們考察了穿心蓮藥材粉末中穿心蓮內酯在45、60和70 ℃下的穩定性，發現其降解過程符合二級動力學特征，且根據阿累尼烏斯公式推算出穿心蓮內酯在25 ℃下的降解速率為6.58×10-6/d。研究還發現，溶液中穿心蓮內酯降解為脫水穿心蓮內酯的速率隨受熱溫度升高和時間延長而明顯加快，100 ℃下的半衰期為9.61 d。胡向青等[21]對固態和溶液中的穿心蓮內酯進行了系統的加速穩定性研究，發現固態穿心蓮內酯在任何加速條件下均穩定，而溶液中的穿心蓮內酯除在強氧化和pH 3 ～ 5條件下較為穩定外，其他條件下均不穩定。其他研究亦表明，穿心蓮內酯在pH 3 ～ 5環境中的穩定性良好[22]，但在強堿性(pH>10)條件下會立即發生降解[11]。上述研究結果均提示，在含穿心蓮內酯制劑生產過程中應縮短高溫處理時間。

　　1.3.2 在有機溶劑中的穩定性研究

　　研究穿心蓮內酯在不同溶劑中的穩定性，能為篩選合適的提取工藝、優化制劑生產工藝和建立藥品分析方法提供依據。于波濤等[22]于70 ℃下比較了穿心蓮內酯在甲醇、乙醇和氯仿中5 h內的穩定性，發現其在氯仿中較為穩定，而在質子性溶劑中的穩定性較差。邵艷華等[23]的研究發現，穿心蓮內酯類成分在乙醇和85%乙醇中穩定，在甲醇中不穩定，在甲醇-水中降解明顯，提示在其分析過程中應慎重選擇溶劑，且含穿心蓮內酯類成分溶液不宜長時間放置。

　　1.3.3 在生物樣品中的穩定性研究

　　研究穿心蓮內酯在生物樣品中的穩定性，能為動物實驗的設計、樣品處理和結果分析提供參考。于波濤等[22]研究了穿心蓮內酯在小鼠血漿、肝勻漿、肺勻漿和小牛血清中30 min內的穩定性，發現其穩定性自高到低依次為在小牛血清中>在小鼠肺勻漿中>在小鼠血漿中>在小鼠肝勻漿中。小鼠肝勻漿中的藥物代謝酶表達水平較高，穿心蓮內酯在其中的穩定性差可能與此有關。Ye等[24]采用在體腸灌流方法研究了穿心蓮內酯在十二指腸、空腸、回腸和盲腸內的穩定性，發現穿心蓮內酯在不同腸段灌流液中1 h內的轉化率排序為在十二指腸中(70%)>在空腸中(30%)>在結腸或回腸中(均為10%)，提示十二指腸內的消化酶和微生物易使藥物降解。Yang等[25]采用相同方法進行了相關研究，結果也顯示穿心蓮內酯在十二指腸中的穩定性最差，2 h時內降解86.4%，在空腸中降解15.9%，在結腸中降解9.8%，在回腸中無降解。研究者還將十二指腸灌流液加熱至沸并維持30 min以使消化酶失活，然后再考察穿心蓮內酯在其中的穩定性。結果顯示，十二指腸灌流液中的消化酶等并不參與穿心蓮內酯的降解過程，其不穩定的原因尚不清楚。穿心蓮內酯在十二指腸大幅降解是導致其生物利用度差的可能原因。

　　2 穿心蓮內酯制劑的研究進展

　　目前，穿心蓮內酯的臨床應用僅限于抗炎和殺菌，抗病毒、調節免疫、抗腫瘤以及抗心肌缺血、抗動脈粥樣硬化等作用的應用尚停留在研究階段，主要原因在于其生物利用度極低，僅為0.98%[25]。導致穿心蓮內酯生物利用度低的原因有3點：溶解度差;體內穩定性差;P-糖蛋白外排。因此，要提高穿心蓮內酯的臨床應用范圍，首先應提高其生物利用度。很多藥學研究者借助藥劑學手段，采用多種多樣的制劑技術，以期提高穿心蓮內酯的生物利用度、擴大其臨床應用范圍，現已取得一些進展。

　　2.1 包合物

　　包合物是指一種分子(客分子)被全部或部分包合于另一種分子(主分子)的空穴內而形成的特殊絡合物。王瑜真等[26]分別采用pH調節法、水包合法和手工研磨法制備穿心蓮內酯β-環糊精包合物，并以其中穿心蓮內酯含量、包合率和掩蓋氣味的程度為評價指標，篩選出包合物制備的最佳方法為pH調節法。實驗顯示，采用pH調節法制備的包合物在水中的溶解度是穿心蓮內酯的5.7倍。除β-環糊精外，羥丙基-β-環糊精和磺丁基醚-β-環糊精也可用于制備穿心蓮內酯包合物，以達到增溶目的[12-15]。郭秋實[27]設計、制備了穿心蓮內酯的羥丙基-β-環糊精超分子包合物，改善其水溶性，然后再以聚乙二醇2000修飾的脂質體包載此包合物，既解決了脂質體的穩定性和載藥量問題，又具有脂質體載藥系統的靶向性和長效特性，提高了穿心蓮內酯的生物利用度。Zhang等[28]制備了吸入用穿心蓮內酯β-環糊精包合物，用于治療金黃色葡萄球菌引起的肺炎。該包合物的粒徑為2.03 μm，適合肺部給藥，可通過抑制腫瘤壞死因子-α和白細胞介素-6等炎性細胞因子的分泌、阻斷核因子κB信號通路而產生抗炎和抑菌作用。

　　2.2 固體分散體

　　固體分散體是指藥物與載體混合制成的高度分散的固體分散物，可根據需要將其進一步制成片劑、膠囊劑或脂質體等。

　　早在20世紀80年代，國內研究者就曾采用固體分散法來提高穿心蓮內酯片的溶出速率[29]。他們以聚乙二醇6000為載體制備固體分散體，然后以微晶纖維素為填充劑，采用粉末直接壓片法制備穿心蓮內酯片，后者在溶出速率、溶解度和粒度等方面均優于原穿心蓮內酯片。秦凌浩等[30]采用熔融法制備穿心蓮內酯的泊洛沙姆188固體分散體，并考察了其體外溶出特性和藥物在載體中的存在形態。結果顯示，穿心蓮內酯以微晶形態高度分散于載體材料中;所制備的固體分散體能有效提高穿心蓮內酯的溶出速率，15 min內的藥物累積釋放量是穿心蓮內酯的3.6倍。陳鳳珍等[31]比較了以泊洛沙姆188、羥丙甲纖維素和聚乙二醇6000這3種載體所制備的穿心蓮內酯固體分散體的體外溶出情況，發現泊洛沙姆188固體分散體的體外溶出度最高。

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