正確認(rèn)識有關(guān)心腎綜合癥的原因，有關(guān)此病產(chǎn)生的原因有哪些，應(yīng)該如何來預(yù)防此病的產(chǎn)生及治療此病呢?心腎綜合征治療中一個(gè)主要爭議是利尿劑的使用。由于利尿劑抵抗和并存的腎功能不全而使用大劑量利尿劑，是CHF患者預(yù)后較差的結(jié)果而不是原因。目前有學(xué)者認(rèn)為，大劑量持續(xù)靜脈點(diǎn)滴袢利尿劑或與噻嗪類利尿劑合用可以增強(qiáng)利尿效果和安全性，與正性肌力藥物，如多巴胺等合用也可增加利尿作用。但在臨床應(yīng)用中，袢利尿劑或與噻嗪類利尿劑合用需要特別注意監(jiān)測不良反應(yīng)，如低血鉀、腎功能惡化或脫水。一旦臨床狀況改善則不建議長期聯(lián)合治療。

　　摘要：由于心腎綜合征治療難度大,預(yù)后差,早期診斷和早期干預(yù)治療就顯得至關(guān)重要。診斷方面,經(jīng)典的心腎損傷的標(biāo)記(如肌鈣蛋白、血肌酐)出現(xiàn)異常時(shí),心腎往往已經(jīng)出現(xiàn)不可逆的損傷。目前已發(fā)現(xiàn)NGAL、胱蛋白酶抑制藥C可以提示早期腎損傷,均早于血肌酐出現(xiàn)異常;此外,已有研究證明,髓過氧化物酶和腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素-1、白細(xì)胞介素-6等細(xì)胞因子對心腎綜合征有早期診斷意義,早期診斷心腎損害的高靈敏度、高特異性指標(biāo)目前也正處于研究階段。

　　關(guān)鍵詞：心腎綜合癥,醫(yī)學(xué)治療,臨川醫(yī)學(xué)論文

　　1心腎綜合征的分型

　　Ronco等[3]根據(jù)心腎綜合征的發(fā)生、發(fā)展將其分為5型,以區(qū)分急性或慢性、最初出現(xiàn)衰竭的是哪一個(gè)器官或在全身性疾病影響下心、腎都為始發(fā)器官。Ⅰ型為急性心腎綜合征:心功能突然惡化引起的腎臟損傷,如急性心源性休克及急性心力衰竭發(fā)作;Ⅱ型為慢性心腎綜合征:慢性心功能不全引起的進(jìn)展性慢性腎臟病,例如慢性心力衰竭;Ⅲ型為急性腎心綜合征:腎功能的突然惡化引起的急性心臟損害,如急性腎臟損傷或急性腎小球腎炎引起的心力衰竭、心律失常或心肌缺血;Ⅳ型為慢性腎心綜合征:慢性腎臟疾病引起的心功能下降、心肌重建、舒張期功能障礙,增加了心血管疾病的危險(xiǎn),或其他,如慢性腎小球間質(zhì)疾病引起的貧血的加重;Ⅴ型為繼發(fā)性心腎綜合征:全身性疾病引起的心臟和腎臟的功能障礙,如糖尿病和敗血癥等。

　　論文網(wǎng)推薦：《中國臨床醫(yī)生》，《中國臨床醫(yī)生》Chinese Journal for Clinicians(月刊)曾用刊名：中國農(nóng)村醫(yī)學(xué);赤腳醫(yī)生雜志，創(chuàng)刊于1972年，是國家級醫(yī)藥衛(wèi)生專業(yè)期刊。以面向基層、突出實(shí)用性、規(guī)范繼續(xù)教育為特色(與中國醫(yī)師協(xié)會培訓(xùn)部共同主辦繼續(xù)教育欄目，答題合格者，授予相應(yīng)的學(xué)分)，為沒有進(jìn)修機(jī)會的醫(yī)務(wù)工作者搭筑一個(gè)適宜自學(xué)提高的學(xué)習(xí)平臺。內(nèi)容突出新穎、實(shí)用，使讀者看得懂、學(xué)得會、用得上。

　　2心腎綜合征的病理生理機(jī)制

　　根據(jù)心腎綜合征分型的不同,從原發(fā)病到形成心腎綜合征這一疾病狀態(tài)的機(jī)制也不盡相同,但目前的研究發(fā)現(xiàn),有幾種病理生理機(jī)制在心腎功能的進(jìn)行性惡化過程中發(fā)揮著重要作用,使心腎的交互影響陷入一種惡性循環(huán)之中:腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin-angiotensin-aldosteronesys-tem,RAAS)激活、活性氧族/一氧化氮(reactiveoxygenspecies/nitricoxide,ROS/NO)失平衡、慢性炎癥狀態(tài)、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活。

　　2.1RAAS激活心功能不全時(shí),心排血量和動脈灌注量下降,動脈壓力感受器和腎內(nèi)的感受器受到刺激,引起精氨酸加壓素和腎內(nèi)交感神經(jīng)激活,球旁細(xì)胞釋放腎素,激活了RAAS,RAAS反應(yīng)暫時(shí)通過外周和腎臟血管收縮和水鈉潴留維持充足的血容量和灌注壓,但也同時(shí)直接或間接地引起了心臟和腎臟的損傷。水鈉潴留和外周動脈收縮又可反過來加重心臟的負(fù)荷,從而進(jìn)一步加重心功能不全,引起心排血量的逐漸下降;RAAS的激活使腎小動脈收縮,腎小球內(nèi)高濾過壓,腎組織缺氧,進(jìn)而發(fā)生腎小球硬化和蛋白尿,使腎功能不斷惡化[4]。同時(shí),由此引起的心、腎組織缺氧、炎性反應(yīng)、促纖維化等有害細(xì)胞因子釋放,在結(jié)構(gòu)上引起心室重構(gòu)、心肌和腎臟組織纖維化,進(jìn)而加重心、腎功能的損害[5]。從而引起腎血流和腎小球?yàn)V過率(glomerularfiltrationrate,GFR)的進(jìn)一步降低,再進(jìn)一步激活RAAS,于是形成了心、腎功能不斷惡化的惡性循環(huán)。慢性腎臟病患者常伴發(fā)的容量超負(fù)荷、高血壓、貧血等又可引起或加重心功能障礙,繼而激活RAAS,引發(fā)上述一系列反應(yīng)。

　　2.2ROS/NO失平衡氧化應(yīng)激反應(yīng)是慢性心力衰竭過程中的一個(gè)特征[6]。無論是原發(fā)心功能不全還是原發(fā)腎功能不全,均可引起RAAS系統(tǒng)的激活,從而引起血管緊張素Ⅱ(angiotensin-Ⅱ,AT-Ⅱ)增多。AT-Ⅱ在血管平滑肌細(xì)胞中、心肌細(xì)胞中和腎小管上皮細(xì)胞中均可激活NADPH氧化酶和NADH氧化酶,引起ROS生成增加[7]。ROS對活的組織有許多不良作用,可以加速細(xì)胞的老化、引起細(xì)胞凋亡、引起炎性反應(yīng),加速臟器的功能惡化。有研究證實(shí),活性氧產(chǎn)生增多或抗氧化物質(zhì)減少引起的氧化反應(yīng)增強(qiáng)將導(dǎo)致收縮功能增強(qiáng)和內(nèi)皮功能障礙、心肌細(xì)胞凋亡和壞死、心肌間質(zhì)重構(gòu)[8]。收縮功能增強(qiáng)和內(nèi)皮功能障礙可直接引起腎臟功能損害,或通過激活RAAS進(jìn)一步損害心臟和腎臟功能。

　　2.3慢性炎癥狀態(tài)炎性細(xì)胞激活后的確切作用尚不清楚,但心力衰竭和腎衰竭時(shí)均存在持續(xù)的慢性炎癥狀態(tài)。慢性腎功能不全和血清C反應(yīng)蛋白水平的相關(guān)性對心肌梗死和患者死亡具有重要的預(yù)測價(jià)值。慢性腎功能不全時(shí),循環(huán)血C反應(yīng)蛋白和白細(xì)胞介素-18、白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因AT-Ⅱ可以與AT1受體結(jié)合可以促進(jìn)成纖維細(xì)胞分裂、合成膠原,并增加成纖維細(xì)胞生長因子的表達(dá)[9]。由此,AT-Ⅱ發(fā)揮了直接或間接的促纖維化作用,促進(jìn)了心腎組織的損傷。此外,AT-Ⅱ還可以活化單核細(xì)胞,使其粘附性增強(qiáng),并分泌腫瘤壞死因子等促炎性因子,還可以作用于平滑肌細(xì)胞,使其表達(dá)內(nèi)皮縮血管肽,而內(nèi)皮縮血管肽可以引起細(xì)胞間質(zhì)內(nèi)的纖維化。炎癥也能加重心力衰竭,心力衰竭患者血漿和心肌腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-6水平升高,且與病程一致。減輕炎癥程度的治療已被證實(shí)在患有早期心力衰竭的患者和同等條件的動物模型中都能改善血流動力學(xué)指標(biāo)[10]。

　　2.4交感神經(jīng)系統(tǒng)激活心力衰竭患者腎臟血流的減少可引起壓力感受器介導(dǎo)的腎交感神經(jīng)激活,腎上腺素能激素釋放增加。在同時(shí)伴有腎功能不全時(shí),腎臟對腎上腺素能激素的廓清也會降低。持續(xù)的交感激活可引起心室肌內(nèi)的β腎上腺素受體尤其是β1受體減少,胞內(nèi)肽-受體解偶聯(lián)。有實(shí)驗(yàn)顯示,雙側(cè)腎交感神經(jīng)去除術(shù)后12個(gè)月,腎去甲腎上腺素分泌和腎素激活減少,全身血壓下降[11]。由此可見腎交感神經(jīng)激活的全身效應(yīng)。此外,交感神經(jīng)的激活可引起腎內(nèi)血管管壁平滑肌細(xì)胞和動脈外膜成纖維細(xì)胞的增殖,從而降低腎血管的順應(yīng)性,加重腎組織的缺血缺氧;交感神經(jīng)激活過度還可使心律穩(wěn)定性降低、心律失常增加,同時(shí)影響脂質(zhì)代謝,誘發(fā)RAAS激活、ROS物質(zhì)生成增加和免疫系統(tǒng)激活。上述幾種機(jī)制在心腎綜合征的發(fā)生發(fā)展中具有非常廣泛的聯(lián)系,RAAS激活本身可以引起心腎功能的惡化,又可以通過繼發(fā)的炎性反應(yīng)、活性氧族的損傷及腎交感神經(jīng)活性增高,引起心、腎組織的損傷和功能的惡化,炎性反應(yīng)、活性氧族及交感神經(jīng)過度興奮可直接引起AT-Ⅱ的生成增加,對心腎組織結(jié)構(gòu)和功能的影響又可再進(jìn)一步激活RAAS,造成心腎功能的繼續(xù)惡化。在對心腎組織結(jié)構(gòu)和功能的影響方面,上述幾種機(jī)制相互促進(jìn),交互作用,使患者的心腎功能處于不斷惡化的惡性循環(huán)狀態(tài)之中。其中,RAAS的激活作用最為確切,在幾種機(jī)制之中似乎處于核心地位,但在心腎綜合征的發(fā)生發(fā)展中,在哪一個(gè)時(shí)期哪一種機(jī)制起到主要作用,以及是否尚有其他的病理機(jī)制參與其中尚未明確,這也為心腎綜合征的治療帶來了難以解決的問題。

　　3心腎綜合征的治療

　　心腎綜合征難以治療主要是由于心臟和腎臟對循環(huán)血容量的要求都非常高,調(diào)整循環(huán)血容量在一個(gè)合適的范圍,使其既不會因過多而引起心功能失代償,又不會因過少而引起腎血流灌注不足,是需要解決的首要問題。目前,尚缺乏大規(guī)模臨床試驗(yàn)的證據(jù)來提供確定的心腎綜合征治療方案,可能有益的治療:利尿藥、血液凈化、血管擴(kuò)張藥、ACEI和ARB、EPO、抗利尿激素阻滯藥和腺苷阻滯藥等。3.1利尿藥是心力衰竭治療時(shí)的常用藥物,可有效地減輕心臟的負(fù)荷。合理地使用利尿藥,如根據(jù)腎功能、收縮壓等情況用緩慢地滴注代替注射襻利尿藥,及聯(lián)合應(yīng)用利尿藥,可以在減輕心臟負(fù)荷的同時(shí),減輕利尿藥抵抗的程度和腎功能的損傷[12]。但襻利尿藥會激活RAAS,且會阻斷腎小管的β-羥基固醇-類固醇脫氫酶-2,從而阻斷皮質(zhì)激素與鹽皮質(zhì)激素受體的結(jié)合。此外,不恰當(dāng)使用利尿藥,尤其是大劑量使用時(shí),可引起血容量不足,神經(jīng)內(nèi)分泌激活等,從而提高心力衰竭和(或)腎衰竭患者的病死率[13]。

　　3.2血液凈化只要血液凈化時(shí)的液體交換速率不超過組織間液與血管內(nèi)液的交換速率(約15ml/min),血液凈化就不會引起RAAS激活,也就不會導(dǎo)致腎損傷[5]。血液凈化可以清除掉體內(nèi)多余的等滲液體,且在清除掉同樣體積的液體情況下,血液超濾比利尿藥引起的低滲性利尿能清除掉更多的鈉,這對腎臟功能也具有保護(hù)作用。但血液凈化治療還需要大規(guī)模臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)來證明其遠(yuǎn)期的有效性和安全性。

　　3.3血管擴(kuò)張藥靜脈滴注硝酸甘油或奈西立肽等血管擴(kuò)張藥可以顯著降低中心靜脈壓、心室充盈壓和全身血管阻力,降低心肌的氧耗,提高心排血量。但此類藥物的應(yīng)用必須有嚴(yán)格的監(jiān)測條件,才能夠保證精確控制藥物靜脈滴注的速率,速率過快會導(dǎo)致全身血壓下降過快過大,引起一系列負(fù)反饋反應(yīng),如交感神經(jīng)激活、心動過速和RAAS系統(tǒng)激活,從而引起心臟、腎臟損傷等不良后果。此外,使用硝酸鹽制劑,短期內(nèi)其耐受性會快速上升,且目前奈西立肽的對患者的腎臟功能是否有益尚無定論,其安全性和有益的劑量尚待臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證。

　　3.4ACEI和ARBACEI和ARB目前是治療心力衰竭的重要藥物之一。雖然在血容量過多的狀態(tài)下,ACEI和ARB能夠防止病理性的高灌注對腎小球?yàn)V過屏障的損傷,但在多數(shù)情況下,ACEI和ARB的應(yīng)用會改變腎內(nèi)的血流動力學(xué),同時(shí)降低心排血量和腎臟灌注,最終導(dǎo)致GFR下降而引起腎臟損傷[12]。如果能嚴(yán)密地監(jiān)測腎功能和血鉀水平,在此基礎(chǔ)上謹(jǐn)慎地使用ACEI和ARB,則在心腎綜合征治療中帶來的益處將明顯大于弊端[14]。

　　3.5EPO貧血在心腎綜合征的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。心力衰竭和腎衰竭都能引起貧血,而貧血也能引起或加重心腎功能的惡化。EPO有抗細(xì)胞凋亡和抗炎癥作用,且能介導(dǎo)新生血管形成,因此,似乎EPO的治療會改善心腎綜合征。但在使用EPO治療使患者血紅蛋白達(dá)到較高水平后,腦卒中和血栓形成等不良事件的風(fēng)險(xiǎn)增加了[15],但也有實(shí)驗(yàn)證實(shí),EPO的治療改善了心臟功能、降低了左心室、心力衰竭和腎衰竭患者的腦鈉肽水平。因此,EPO的治療作用及血紅蛋白的控制目標(biāo)還不確切,有研究提示,似乎血紅蛋白水平控制在11g/dL左右為佳。

　　3.6抗利尿激素阻滯藥和腺苷阻滯藥有研究證實(shí),使用抗利尿激素阻滯藥治療在短期內(nèi)能有效減輕體重、增加尿量、提高血鈉濃度,但長期治療效果尚不確切,且多半不會減輕病情[12]。腺苷阻滯藥有利于改善血流灌注和促進(jìn)鈉鹽排泄,在與襻利尿藥合用時(shí),可以提高利尿藥的利尿效率,能夠有效防止充血引起的急性腎損傷和不合理應(yīng)用利尿藥引起的腎功能損害[12]。

　　4尚未解決的問題

　　如前所述,心腎綜合征是在心和(或)腎功能因原發(fā)或繼發(fā)原因出現(xiàn)異常后機(jī)體通過不斷激活RAAS、交感神經(jīng)系統(tǒng)等調(diào)節(jié)機(jī)制,以代償心和(或)腎的功能異常,維持有效的血容量和器官灌注,卻引發(fā)了RAAS、交感神經(jīng)系統(tǒng)的過度激活,以及炎性反應(yīng)、ROS/NO失平衡,這幾種病理機(jī)制在失代償?shù)男哪I功能下又交互影響,相互促進(jìn),使心腎功能步入不斷惡化的惡性循環(huán)之中。在發(fā)生發(fā)展過程中,RAAS的激活起著確定的作用[16],但何種機(jī)制在何時(shí)期處于主導(dǎo)地位仍不明確。因此,目前缺乏針對心腎綜合征早期防治的臨床資料,而心腎綜合征一旦形成,治療時(shí)就充滿矛盾,目前大都采用經(jīng)驗(yàn)治療。利用利尿藥治療心力衰竭,會引起血容量不足、RAAS進(jìn)一步激活和對腎功能的直接損害;血管擴(kuò)張劑需嚴(yán)密監(jiān)測,且安全性和最佳劑量尚有待研究;ACEI和ARB也易引起GFR下降、腎功能受損;血液凈化、EPO、抗利尿激素拮抗劑和腺苷拮抗劑的療效也有待進(jìn)一步臨床試驗(yàn)的證實(shí)。事實(shí)上,目前尚沒有直接改善心腎綜合征患者腎臟功能的藥物。此外,心腎綜合征的基礎(chǔ)研究也處于起步階段,動物模型也不成熟。

　　5展望

　　早期干預(yù)治療方面,近年有許多研究證實(shí),他汀類藥物可通過降脂作用及降脂以外的清除自由基、抑制自由基的產(chǎn)生、抗炎癥、抗血栓和抗氧化作用、改善受損的內(nèi)皮功能、抑制神經(jīng)體液系統(tǒng)活性,抗心肌肥厚,改善心力衰竭患者的心室功能和臨床癥狀[17]。此外,還可以通過抗炎、抗纖維化對腎臟的保護(hù)作用、降低晚期腎病患者的冠心病發(fā)病率和病死率、保護(hù)腎小球,延緩腎小球疾病的進(jìn)展、保護(hù)腎小管、減輕腎移植的排異反應(yīng)等[18]。鑒于他汀類藥物對心腎綜合征發(fā)生發(fā)展過程中的4種可能的病理機(jī)制:RAAS激活、ROS/NO失平衡、慢性炎癥狀態(tài)、交感神經(jīng)系統(tǒng)激活都具有一定的作用,因此,理論上是早期干預(yù)防治心腎綜合征的較為理想的藥物。但目前他汀類藥物的研究基本沒有涉及心臟、腎臟的同時(shí)保護(hù)作用,因此,他汀類藥物防治心腎綜合征的有效性和治療時(shí)機(jī)尚有待進(jìn)一步的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證