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醫學對于樹突狀細胞的來源及分類的研究

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  MS 的發病機制至今尚未完全明了,公認的 MS 的理想實驗動物模型— — 實驗性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis , EAE) 證明 MS 是 T 淋巴細胞介導的慢性炎癥性自身免疫性疾病 ,既往大量的實驗研究表明 MS 在 Th1/ Th2 平衡失調有重要關系 ,MS 尤其是 EAE 被廣泛認為是 Th1 細胞介導的自身免疫疾病。

  Mosmann 等認為輔助性 T 細胞根據其細胞表達因子不同分為兩個不同的亞群, Th1細胞和 Th2細胞。Th1細胞主要分泌腫瘤壞死因子-α(tumornecrosis factor , TNF-α)、干擾素-γ(interferon , IFN-γ)和 IL-12等炎癥細胞因子,其可激活各種免疫細胞 , 引發炎性癥狀從而導致多發性硬化的出現,直接給予或調節釋放 Th1細胞因子可導致 MS 癥狀的加劇;而 Th2細胞則分泌 IL-10、IL-4、IL-5和 IL-13等細胞因子,具有抗炎性質,可下調 Th1應答并與疾病的緩解有關。大量研究證據證明,樹突狀細胞(Debdritic cells ,DC)在 MS 的發生、發展過程中起到非常重要的作用。

  DC 在外周淋巴組織將抗原呈遞給 Th0細胞,根據分泌的細胞因子的不同而調節抗原特異性 T 細胞的分化促使 Th0細胞分化成 Th1細胞或 Th2細胞從而決定免疫應答的類型。近來有研究者提出 IL-23 /IL-17軸在 EAE的發生發展過程中發揮著關鍵作用。Th17細胞是在 Th1、Th2之后第三個被發現的輔助性 T 細胞亞群,其可分泌 IL-17,1999年有研究者在 MS 病人血和腦脊液中發現了高表達的 IL-17;脊髓 MRI 上顯示的腦脊液/血清中的白蛋白比值及脊髓病灶長度均和 IL-17的水平呈顯著正相關;Brucklacher-Waldert等研究發現,復發緩解型 MS 患者在復發期腦脊液中Th17細胞的數量顯著升高。新近研究發現。在 Th17細胞分化及發育過程中需要一種叫 SPARC 的物質,而 DC 及 CD4+T 細胞是 SPARC 的主要生成場所,但是 DC 與 Th17細胞的內在聯系還有待進一步研究。對 DC 的研究不僅有助于對機體免疫應答調節機制的進一步了解,而且還可以通過調節 DC 的功能從而達到調節機體免疫應答的目的。

  樹突狀細胞是由加拿大科學家 Steinman 于1973年發現的,是到目前為止人類發現的功能最強的抗原提呈細胞(antigen presenting cell,APC),它不僅能高效地攝取、加工處理抗原并且還可提呈抗原,因其成熟時伸出許多樹突樣、毛刺樣或偽足樣突起而得名。DC 主要起源于骨髓中 CD34+多潛能造血干細胞(CD34+Hematopoetic progenitor cell,CD34+HPC),通常少量分布于與外界接觸的皮膚(黏膜)部位及鼻腔、肺、胃與腸的內部,除此以外,血液中也有未成熟型存在?;罨蟮?DC 會移至外周淋巴組織器官中并與 T、B 細胞發生互相作用,從而產生適當的免疫反應。DC 表面具有多種細胞因子和表面標記:黏附和共刺激分子如 CD40、CD50、CD58、CD80及 CD86等可為 T 細胞提供協同刺激信號;表面標記有MIDC-8、M342、2A1可識別 DC 細胞內的顆粒抗原;抗原提呈分子如 MHC-Ⅰ、MHC-Ⅱ類分子是 DC 向 T 細胞提呈抗原的橋梁。DC 在外周組織攝取抗原后,將其處理成具有免疫原性的多肽物質,并在細胞表面以主要組織相容復合體(major histocompatibility complex, MHC)分子復合物形式表達,供 T 細胞受體(T cell recepoter,TCR)識別。同時, DC 通過表達免疫刺激分子與T細胞表面相應配體結合從而激活抗原特異性T細胞,引起免疫應答。

  由此證明,DC 在免疫應答中發揮關鍵性的作用,是特異性免疫應答的始動者。

  根據來源不同可將樹突細胞分兩大類:髓系和淋巴系。GM-CSF 刺激骨髓干細胞分化為髓樣 DC(myeloid debdritic cells,MDC),即 DC1,其與粒細胞、單核細胞來源于同一前體,分布于非造血組織和次級淋巴樣組織的邊緣帶。淋巴系樹突狀細胞(Lymophiod dendritic cells,LDC)或者漿細胞樣 DC(plasmacytoid dendritic cells,piX;),即通常所說的 DC2,其來源于淋巴樣干細胞,與 B 細胞和 T 細胞來源于同一前體,分布于次級淋巴樣組織和胸腺髓質的 T 細胞帶。淋巴樣 DC 可以在缺乏 GM-CSF 的情況下發育,但要有 IL-3的存在。小鼠的 DC 可分為 CD8α+DC 和 CD8α-DC兩種亞型。人類的 DC1和小鼠的 CD8α+DC 亞群可以促進 Th0細胞向 TH1分化,而人類的 DC2和小鼠的 CD8α-DC 亞群可以促進 Th0細胞向 TH2分化。DC 分布于全身各組織器官,根據其分布部位不同分為:1)濾泡樣DC:存在于淋巴結濾泡內及淋巴結淺皮質區,主要通過細胞表面的 FcR和 CR 將免疫復合物結合在細胞膜上,提交給 B 細胞。2)并指狀 DC:主要存在于次級淋巴組織,負責將抗原提交給 T 細胞。3)胸腺 DC:存在于胸腺髓質。4)朗格漢斯 DC:位于表皮和胃腸上皮,有較強的吞噬抗原和提交抗原的能力。5)間質性 DC:主要存在于心、肝、肺、腎等實質性臟器內。6)循環 DC:分布于血液和淋巴管中,攝取抗原能力強。根據成熟程度又可將 DC 分為成熟 DC(mature dendritic cells,mDC)、未成熟 DC(immature dendritic cells,imDC)兩種。DC 的成熟受多種因素影響,正常情況下,DC 多為未成熟狀態,imDC 存在于外周組織和器官,當機體受到外來抗原攻擊時,imDC 攝取、加工并處理抗原,并在細胞表面以 MHC 的形式表達出來;同時,imDC 遷移到外周淋巴組織,將抗原呈遞給 T 淋巴細胞,激活抗原特異性 T 細胞,啟動免疫應答。在此過程中,imDC 逐漸發展為 mDC。根據引起不同免疫反應的類型分為啟動免疫應答的 DC 和誘導免疫耐受的 DC 即耐受性 DC(tolerogenic dendriticcells,tDC)。Torres 等人認為,tDC 可誘導 T 淋巴細胞免疫無能或者可誘導調節性 T 細胞的產生,表達 β2GPI 的特殊 CD4+T 細胞與免疫性疾病的發生有密切聯系,他們利用 tDC 誘導記憶性 T 細胞對特殊抗原產生耐受,從而達到治療疾病的目的。

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